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Diabetes mellitus tipo 2 afeta mais de 570 milhões de pessoas em todo o mundo e é a causa mais frequente de doença renal crônica (DRC) na maioria dos países. Tanto o DM2 quanto a DRC aumentam marcadamente o risco de desfechos adversos renais e cardiovasculares (CV) importantes.
Por décadas, temos controlado a pressão arterial, reduzido a glicose no sangue e bloqueado o sistema renina-angiotensina como as principais estratégias para reduzir a progressão da DRC. Recentemente, os inibidores de SGLT2 mostraram grande proteção contra a DRC em indivíduos com e sem diabetes. Embora inibidores do sistema renina-angiotensina (SRA), inibidores de SGLT2 e o antagonista do receptor mineralocorticoide não esteroidal finerenona tenham demonstrado benefícios tanto nos desfechos renais quanto nos CV, o risco residual para esses eventos entre pacientes com DM2 e DRC permanece alto.
Meta-análises de ensaios de desfechos CV sugerem que agonistas do receptor de GLP-1 reduzem os riscos de progressão da doença renal, eventos CV adversos maiores e morte CV. O estudo FLOW é o primeiro ensaio clínico dedicado a testar a eficácia e segurança de um agonista do receptor de GLP-1 em uma população de pacientes com DM2 e DRC.
Quem eram os pacientes do estudo?
Os critérios de inclusão deste estudo foram baseados na taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) e na razão albumina-creatinina urinária (RAC). A TFGe é uma medida da velocidade de filtração e a RAC é uma medida da qualidade do filtro. Um bom filtro deve reter coisas boas, como albumina, e eliminar produtos de resíduos, como creatinina. Portanto, uma alta RAC significa que muita albumina está vazando, indicando que o filtro é de má qualidade. Neste estudo, os autores inscreveram pacientes com uma TFGe entre 25 e 50 mL/min/1,73 m²; no entanto, esses pacientes precisavam ter RAC maior que 100. Eles também inscreveram pacientes com uma TFGe de 50 a 75 mL/min/1,73 m², mas esses pacientes precisavam ter uma RAC maior — superior a 300.
No total, 3533 participantes (95% dos quais estavam em alto/muito alto risco de progressão, com base nos critérios KDIGO) foram randomizados (1:1) para receber semaglutida subcutânea 1,0 mg uma vez por semana ou placebo. Os participantes eram obrigados a estar sob bloqueio máximo tolerado do SRA (60% estavam em um BRA e 35% em um inibidor de ECA) e, no início do estudo, 15% estavam em um inibidor de SGLT2 e 80% em terapia redutora de lipídios. Quase 23% tinham histórico de infarto do miocárdio ou AVC, e 19% tinham histórico de insuficiência cardíaca.
Quais foram os principais resultados?
Após um período mediano de acompanhamento de 3,4 anos, o desfecho primário composto (um declínio persistente na TFGe de ≥50%, TFGe persistente <15 mL/min/1,73 m², terapia de substituição renal, e morte renal ou CV) foi reduzido em 24% (HR, 0,76; IC 95%, 0,66–0,88; P = 0,0003).
O número necessário para tratar ao longo de 3 anos para prevenir um desfecho primário foi 20 (IC 95%, 14–40). Além disso, três desfechos secundários de suporte chave testados de forma hierárquica foram significativos.
- Desfecho renal apenas: 21% menor (HR, 0,79; IC 95%, 0,66–0,94)
- Componentes específicos renais do desfecho primário
- Desfecho cardiovascular apenas: 18% menor (HR, 0,82; IC 95%, 0,68–0,98; P = 0,029)
- Principais eventos cardiovasculares
- Desfechos de morte: 29% e 20% menores
- Morte por causas cardiovasculares — 29% menor (HR, 0,71; IC 95%, 0,56–0,89)
- Morte por qualquer causa — 20% menor (HR, 0,80; IC 95%, 0,67–0,95; P = 0,01)
- Eventos adversos graves: nenhuma diferença entre semaglutida e placebo
- Distúrbios gastrointestinais — nenhuma diferença
- Retinopatia diabética — nenhuma diferença
- Doença aguda da vesícula biliar — nenhuma diferença
- Pancreatite aguda — nenhuma diferença
- Qualquer efeito adverso — menor no grupo da semaglutida (49,6% vs 53,8%)
Este estudo mostrou que o agonista do receptor de GLP-1, semaglutida, está associado a benefícios significativos em pacientes com diabetes tipo 2 e DRC. Aproximadamente 15% dos pacientes estavam em terapia com inibidor de SGLT2, sem diferença nos desfechos observada entre os pacientes que receberam essa terapia e aqueles que não receberam. Este achado faz sentido, pois a semaglutida tem um mecanismo de ação diferente dos inibidores de SGLT2.
Perspectivas
Atualmente, o bloqueio do SRA, os inibidores de SGLT2 e a finerenona são recomendados como terapias orientadas por diretrizes para reduzir o risco de progressão entre pacientes com DM2 e DRC, com a opção de usar um agonista do receptor de GLP-1 para melhorar o controle glicêmico e diminuir o risco CV. Os resultados do estudo pivotal FLOW, que demonstram que a semaglutida reduz substancialmente o risco de desfechos adversos renais e CV, bem como a mortalidade CV e por todas as causas, sugerem que a semaglutida deve ser incluída como o quarto pilar no manejo de pacientes de alto risco com DM2 e DRC. Devido aos benefícios significativos na mortalidade CV e por todas as causas, pode-se argumentar que a semaglutida deve ser usada mais cedo no regime de tratamento e independentemente do nível de HbA1c prevalente.
Referência
Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, Mahaffey KW, Mann JFE, Bakris G, Baeres FMM, Idorn T, Bosch-Traberg H, Lausvig NL, Pratley R; FLOW Trial Committees and Investigators. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024 May 24. doi: 10.1056/NEJMoa2403347. Epub ahead of print. PMID: 38785209.
